Nowotwory skóry i mięsaki

Theresa Medina, Jason Chesney, Harriet Kluger, Omid Hamid, Eric Whitman, Mike Cusnir, Sajeve Thomas, Martin Wermke, Evidio Domingo-Musibay, Giao Phan, John Kirkwood, James Larkin, Jeffrey Weber, Friedrich Finckenstein, Jeffrey Chou, Brian Gastman, Giri Sulur, Renee Wu, Rana Fiaz, Amod Sarnaik

University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Aurora, CO, Brown Cancer Center, Louisville, KY, Yale Cancer Center, New Haven, CT, The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate, Los Angeles, CA, Atlantic Health System, Morristown, NJ, Mount Sinai Medical Center, Miami Beach, FL, Orlando Health Cancer Institute, Orlando, FL, University Hospital Dresden, Dresden, Germany, Allina Healthcare Institute, Minneapolis, MN, UConn Health/Neag Cancer Center, Farmington, CT, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA, Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom, Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Medical Center, New York, NY, Iovance Biotherapeutics, San Carlos, CA, Iovance Biotherapeutics, Inc., San Carlos, CA, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL

Lifileucel to spersonalizowana, jednorazowa autologiczna immunoterapia komórkami T pochodzącymi z guza, zatwierdzona do leczenia dorosłych chorych na zaawansowanego (nieoperacyjnego lub rozsianego) czerniaka, wcześniej leczonych przeciwciałem blokującym receptor programowanej śmierć komórki-1 (PD-1) oraz inhibitorem BRAF +/- MEK u chorych z obecnością mutacji BRAF V600. W rejestracyjnym badaniu C-144-01 udział obiektywnych odpowiedzi (ORR) wśród chorych na zaawansowanego czerniaka leczonych lifileucelem wyniósł 31,4%. Przedstawiono wyniki 5-letniego przeżycia. W wieloośrodkowym, otwartym badaniu II fazy chorych na zaawansowanego czerniaka, z progresją po zastosowaniu inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego i leczenia celowanego (w grupie z mutacją BRAF) przed wlewem lifileucelu poddawano niemieloablacyjnej limfodeplecji (NMA-LD; cyklofosfamid, 60 mg/kg × 2 d + fludarabina 25 mg/m² × 5 d). Następnie podawano kriokonserwowany lifileucel, a kolejno do 6 dawek interleukiny-2 (IL-2; 600 000 j.m./kg co 8-12 godzin). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR, a kluczowymi drugorzędowymi: czas trwania odpowiedzi (DOR), całkowite przeżycie (OS) i bezpieczeństwo. Mediana DOR wyniosła 36,5 miesiąca, w tym 31,3% chorych z odpowiedzią ukończyło 5-letnią ocenę z trwałą odpowiedzią. Mediana OS wyniosła 13,9 miesiąca. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem były zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa NMA-LD i IL-2. Przedłużona obserwacja nie ujawniła żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. 5-letnia analiza badania C-144-01 jest najdłuższą obserwacją największej grupy chorych na czerniaka leczonych limfocytami naciekającymi guz w pojedynczym badaniu. Potwierdzono trwałość odpowiedzi na leczenie i korzyści w zakresie przeżycia do 5 lat po pojedynczym podaniu lifileucelu, bez żadnych długotrwałych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Michael Atkins, Sandra Lee, Bartosz Chmielowski, Ahmad Tarhini, Gary Cohen, Geoffrey Gibney, Thach-Giao Truong, Diwakar Davar, Joe Stephenson, Brendan Curti, Joanna Brell, Kari Kendra, Alexandra Ikeguchi, Zihe Song, Samantha Guild, Jedd Wolchok, Antoni Ribas, John Kirkwood

Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, University of California Los Angeles, Jonsson Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, Cancer Ctr at GBMC, Pikesville, MD, Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA, NCORP of the Carolinas, Greenville, SC, Earle A Chiles Research Institute, Portland, OR, Department of Hematology and Oncology, MetroHealth Medical Center, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Hilliard, OH, The University of Oklahoma Medical Center, Oklahoma City, OK, AIM at Melanoma, San Rafael, CA, Weill Cornell Medical College, New York, NY, UCLA, Jonsson Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA

W badaniu DREAMseq porównywano skuteczność i toksyczność sekwencji niwolumab/ipilimumab (N/I), a następnie dabrafenib/trametynib (D/T) z odwrotną sekwencją u chorych na MM BRAFV600m. W 2021 r. DSMC i NCI CTEP zaleciły wstrzymanie badania i opublikowanie danych, które wykazały 20% różnicę w 2-letnim OS (72% vs 52%) na korzyść N/I w pierwszej linii. Przedstawiono dane po medianie ~ 5 lat oraz czas do nawrotu OUN. Chorych na wcześniej nieleczonego systemowo MM BRAFV600m przydzielano losowo do 1. etapu leczenia: N/I (ramię A) lub D/T (ramię B), a po progresji choroby (PD) do 2. etapu: D/T (ramię C) lub N/I (ramię D). Pierwszorzędowym punktem końcowym był udział 2-letnich OS, a drugorzędowymi: udział 3-letnich OS, skuteczność (PFS, ORR i DOR) oraz toksyczność. Do badania włączono 267 chorych. Udział 2-letnich OS w ramieniu A wyniósł 68,3%, a w ramieniu B – 54,1% (p < 0,01). Po prawie 5-letniej medianie obserwacji leczenie N/I w 1. linii nadal było bardziej skuteczne u chorych na wcześniej nieleczonego MM BRAFV600m w porównaniu do leczenia D/T w 1. linii, z podwojeniem (30% bezwzględnej różnicy) udziałów 5-letnich OS i potrojeniem udziałów 5-letnich PFS. Wśród leczonych D/T w pierwszej linii stwierdzono więcej PD w OUN, co przyczyniło się do gorszej skuteczności tej sekwencji.

Lili Mao, Caili Li, Jie Dai, Xiaoting Wei, Junjie Gu, Yu Du, Yan Kong, Xinan Sheng, Chuanliang Cui, Zhihong Chi, Bin Lian, Bixia Tang, Xieqiao Yan, Xuan Wang, Siming Li, Li Zhou, Juan Li, Xiaowen Wu, Jun Guo, Lu Si

Department of Melanoma and Sarcoma, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China, Department of Genitourinary Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China, Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing, China, Department of Renal Cancer and Melanoma, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China

W badaniu CAP 03 wykazano znaczącą skuteczność kamrelizumabu w skojarzeniu z apatynibem i temozolomidem w leczeniu pierwszej linii zaawansowanego czerniaka akralnego (AM), osiągając 64,0% udział obiektywnych odpowiedzi i medianę przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 18,4 miesiąca. Badania SWOG1801 i NADINA sugerowały, że leczenie indukcyjne może zapewnić większe korzyści u chorych na czerniaka niż leczenie uzupełniające. W badaniu CAP 03-NEO oceniono skuteczność i bezpieczeństwo trójlekowego schematu w leczeniu indukcyjnym u chorych na resekcyjnego AM w II/III stopniu zaawansowania. Do dwuetapowego badania klinicznego włączono 60 chorych na resekcyjnego AM w II/III stopniu zaawansowania. W 1. etapie 30 chorych otrzymało dwa 4-tygodniowe cykle indukcyjnego leczenia kamrelizumabem (200 mg dożylnie co 2 tygodnie), apatynibem (250 mg doustnie raz dziennie) i temozolomidem (200 mg/m² dożylnie codziennie w dniach 1-5 każdego cyklu), a następnie po zabiegu operacyjnym 15 cykli uzupełniającego leczenia kamrelizumabem (200 mg co 3 tygodnie). Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź patologiczna (pCR), a drugorzędowymi: przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), przeżycie całkowite i bezpieczeństwo. Spośród 28 chorych poddanych zabiegowi operacyjnemu u 16 (57,1%) uzyskano jakąkolwiek odpowiedź patologiczną, w tym u 12 chorych (42,9%) osiągnęło dużą odpowiedź patologiczną (MPR), która obejmuje zarówno pCR, jak i near-pCR. Wśród chorych w II stopniu zaawansowania udział braku odpowiedzi patologicznej (pNR) wyniósł 64%, a u III – 29,4%. Mediana EFS nie została osiągnięta. W oparciu o udział pNR oraz ocenę ryzyka i korzyści rozpoczęto rekrutację do 2. etapu badania (dodatkowych 30 chorych, otrzymujących to samo leczenie). Wyniki 1. etapu badania CAP 03-NEO wykazały potencjał indukcyjnego leczenia kamrelizumabem, apatynibem i temozolomidem u chorych na resekcyjnego AM w II/III stopniu zaawansowania. Wynik pNR przemawia za rozpoczęciem 2. etapu badania w celu dalszej oceny skuteczności i bezpieczeństwa tego schematu u chorych w III stopniu zaawansowania.

Sarah Danson, Michelle Collinson, Elizabeth Plummer, Christian Ottensmeier, Shobha Silva, Jane Hook, Brindley Hapuarachi, Matthew Wheater, Miranda Payne, Olabode Oladipo, Ashita Waterston, Galina Velikova, Ferdia Gallagher, David M. Meads, Sue Bell, Natasha Greatorex, Eszter Katona, Janine Bestall, Susanna Daniels, Philippa Corrie

Cancer Therapeutics, Division of Clinical Medicine, University of Sheffield; Department of Oncology, Sheffield Teaching Hospital NHS Foundation Trust, Sheffield, United Kingdom, Leeds Cancer Research UK Clinical Trials Unit, Leeds Institute of Clinical Trials Research, University of Leeds, Leeds, United Kingdom, Newcastle University Centre for Cancer, Newcastle upon Tyne, and Sir Bobby Robson Cancer Trial Research Centre, Freeman Hospital, the Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, United Kingdom, University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom, The Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust, Liverpool, United Kingdom, St. James’s University Hospital, Leeds, United Kingdom, Cancer Therapeutics, Division of Clinical Medicine, University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom, Southampton Oncology Centre, Southampton, United Kingdom, Churchill Hospital, Oxford, United Kingdom, Northern Ireland Cancer Centre, Belfast, United Kingdom, The Beatson Cancer Centre, Glasgow, United Kingdom, Leeds Institute of Medical Research at St James’s, University of Leeds, Leeds, United Kingdom, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, United Kingdom, University of Leeds, Leeds, United Kingdom, Leeds Institute of Health Sciences, University of Leeds, Leeds, United Kingdom, Melanoma Focus, Cambridge, United Kingdom

Optymalnym leczeniem pierwszej linii u chorych na rozsianego czerniaka jest immunoterapia z udziałem przeciwciała anty-PD1, niezależnie od mutacji BRAF. Przeciwciała anty-PD1 są stosowane do progresji choroby. Nawrót rzadko występuje u chorych z odpowiedzią po 2 latach leczenia. Optymalny czas trwania immunoterapii z udziałem przeciwciał anty-PD1 nie został ustalony. Skrócenie czasu trwania leczenia może zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań niepożądanych i przynieść oszczędności dla systemów opieki zdrowotnej. W brytyjskim, akademickim, wieloośrodkowym, równoległym badaniu grupowym typu non inferiority DANTE chorych na nieoperacyjnego czerniaka w III/IV stopniu zaawansowania, otrzymujących immunoterapię przeciwciałem anty-PD1 +/- anty-CTLA-4 w pierwszej linii, bez progresji po roku leczenia, przydzielano losowo do przerwania leczenia (z opcją wznowienia po wystąpieniu progresji) lub do kontynuowania leczenia przez co najmniej 2 lata przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności (ramię kontrolne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było udział przeżyć wolnych od progresji (PFS) po roku od randomizacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały jakość życia, najlepszą obiektywną odpowiedź, całkowite przeżycie, toksyczność i opłacalność. Do leczenia przydzielono losowo 166 chorych.  Badanie zamknięto wcześniej z powodu powolnego naboru. Udziały rocznych PFS wyniosły 87,6% w ramieniu kontrolnym i 80,2% w ramieniu wcześniejszego zakończenia leczenia (HR 1,76; 90% CI 1,03-3,03), z bezwzględną różnicą -7,4% i 90% dwustronnym CI -17,1-2,32, co mieści się we wstępnie określonym marginesie non inferiority wynoszącym 6%. DANTE jest największym prospektywnym badaniem oceniającym czas trwania immunoterapii u chorych na czerniaka zakończonym do tej pory. Chociaż wyniki sugerują, że przerwanie immunoterapii po roku nie było gorsze w porównaniu z co najmniej 2-letnim leczeniem, badanie miało zbyt małą moc z powodu przedwczesnego zakończenia. Kontynuowanie immunoterapii przez co najmniej 2 lata powinno pozostać standardem leczenia.

Alexander van Akkooi, Mario Mandala, Michal Kicinski, Anne-sophie Govaerts, Axel Hauschild, Piotr Rutkowski, Petr Arenberger, Paolo Ascierto, Piotr Tomczak, Gaelle Quereux, Federica De Galitiis, Caroline Dutriaux, Christoffer Gebhardt, Ellen Kapiteijn, Laurent Machet, Benoit Sansas, Paul Lorigan, Georgina Long, Alexander Eggermont, Isabelle Klauck

Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, Sydney, NSW, Australia, Department of Medical Oncology, University of Perugia, Santa Maria Misericordia Hospital, Perugia, Italy, EORTC Headquarters, Brussels, Belgium, Department of Dermatology, University Hospital (UKSH), Kiel, Germany, Maria Skłodowska-Curie National Institute of Oncology Center, Warsaw, Poland, University Hospital Kralovske Vinohrady Prague and Charles University Third Medical Faculty, Prague, Czech Republic, Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G. Pascale”, Naples, Italy, Pratia Poznań Medical Center, Poznan, Poland, Nantes University Hospital, Skin Cancer Unit, Nantes, France, Medical Oncology, Istituto Dermopatico Dell’immacolata, Rome, Italy, CHU de Bordeaux, Hôpital Saint André, Bordeaux, France, Department of Dermatology/Skin Cancer Center, University Medical Center Hospital Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany, Department of Medical Oncology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands, CHU de Tours – Hospital Trousseau, Cambray-Les-Tours, France, Pierre Fabre, Toulouse, France, University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom, Melanoma Institute Australia, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, and Mater and Royal North Shore Hospitals, Sydney, NSW, Australia, Faculty of Medicine University Medical Center and Princess Máxima Center, Utrecht, Netherlands, and Comprehensive Cancer Center Munich and Technical University Munich & Ludwig Maximilian University, Munich, Germany, Pierre Fabre Medicament, Boulogne-Billancourt, France

Czerniak w stopniu zaawansowania IIB/IIC wiąże się z wysokim ryzykiem nawrotu po zabiegu operacyjnym. Podczas gdy przez dziesięciolecia operacja była jedyną opcją w grupie chorych wysokiego ryzyka w II stopniu zaawansowania, obecnie w większości krajów możliwe jest leczenie uzupełniające. Leczenie anty-PD-1 znamiennie wydłuża przeżycie wolne od nawrotów (RFS) w porównaniu do placebo u chorych po całkowitym wycięciu czerniaka w stopniu zaawansowania IIB/IIC. Skojarzone leczenie inhibitorami BRAF i MEK wykazało korzyści u chorych wysokiego ryzyka w III stopniu zaawansowania i w chorobie zaawansowanej, ale jego rola u chorych po całkowitym wycięciu czerniaka z mutacją BRAF w stopniu zaawansowania IIB/IIC jest nieznana. Enkorafenib (enco) i binimetynib (bini) można uznać za cenną alternatywę o niższym ryzyku przewlekłej toksyczności. Chorych po zabiegu operacyjnym z powodu czerniaka skóry w stopniu zaawansowania IIB lub IIC, z mutacją BRAF V600E lub K, przydzielono losowo do leczenia enco 450 mg QD + bini 45 mg BID doustnie przez rok lub do placebo. W badaniu zaplanowano randomizację 815 chorych. Do badania włączono 110 chorych. Wśród 54 chorych, którzy rozpoczęli leczenie enco + bini, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (AE) stopnia ≥3 wystąpiły u 13 chorych (24%), a u 18 (33%) – wystąpiło AE prowadzące do trwałego przerwania leczenia. Poważne zdarzenie niepożądane związane z leczeniem wystąpiło u 1 chorego. Opisowy udział RFS po 12 miesiącach wynosił 86% w ramieniu enco + bini i 70%. W badaniu EORTC 2139 – Columbus-AD wykazano spójny profil bezpieczeństwa dla enco + bini. Analizy opisowe skuteczności wykazują zachęcające wyniki połączenia enco + bini w leczeniu uzupełniającym chorych na czerniaka skóry w stopniu zaawansowania IIB/C z m mutacją BRAF V600E/K.

Meghan Mooradian, Arivarasan Karunamurthy, Hong Wang, Elizabeth Buchbinder, Suthee Rapisuwon, Justine Cohen, Geoffrey Gibney, Ryan Sullivan, Jason Luke, Yana Najjar, John Kirkwood, Hassane Zarour, Diwakar Davar

Massachusetts General Hospital, Marblehead, MA, University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Washington Cancer Institute/Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA

Indukcyjna immunoterapia poprawia wyniki leczenia resekcyjnego czerniaka wysokiego ryzyka, chociaż potrzebne są nowe połączenia leków, które zwiększą skuteczność przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności. TIM-3 wykazuje wysoką ekspresję na dysfunkcyjnych komórkach CD8T i APC w TME. Podwójna blokada PD-1 i TIM-3 promuje ekspansję i funkcję komórek T swoistych dla antygenu, co skutkuje silną odpornością przeciwnowotworową. Dostarlimab (D) i kobolimab (C) są przeciwciałami monoklonalnymi ukierunkowanymi na PD-1 i TIM-3. Wykazano skuteczność D + C u chorych na nawrotowego/opornego na PD-1 czerniaka wysokiego ryzyka (Ribas, ASCO 2022) i NSCLC (Davar, SITC 2023). W badaniu II fazy NEO-MEL-T chorych na czerniaka skóry w III klinicznym stopniu klinicznego zaawansowania (AJCC IIIB-D) przydzielano losowo do 2 cykli indukcyjnego D (500 mg Q3W; ramię A) lub D+C (500 mg Q3W D + 300 mg Q3W C; ramię B) przed zabiegiem operacyjnym. Po zabiegu chorzy otrzymywali dalsze leczenie D (500 mg Q3W x 4; następnie 1000 mg Q6W x 6). Pierwszorzędowym punktem końcowym był udział dużych odpowiedzi patologicznych (MPR), a drugorzędowymi m. in.: bezpieczeństwo, przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), przeżycie wolne od przerzutów odległych (DMFS) i przeżycie całkowite (OS). Do badania włączono 57 chorych. Udział MPR wyniósł 33,3% (ramię A) i 51,9% (ramię B). Udział MPR w ramieniu B był znamiennie wyższy niż w grupie kontrolnej (p=0,0029). W obu ramionach mediana udział EFS był wyższy u chorych z MPR, mediany DMFS i OS nie zostały osiągnięte. Indukcyjne leczenie D+C było bezpieczne i skuteczne. Udział rocznych EFS wynoszący 92% w ramieniu B jest znacznie wyższy w porównaniu do historycznych danych dotyczących uzupełniającego leczenia anty-PD-1.

Andrew Brohl, Vernon Sondak, Evan Wuthrick, Youngchul Kim, Zeynep Eroglu, Joseph Markowitz, Ahmad Tarhini, Wenyi Fan, Justin Martin, Lymon Sneed, Matthew Perez, Amod Sarnaik, Michael Harrington, Rogerio Neves, Ricardo Gonzalez, Wayne Cruse, Jonathan Zager, Kenneth Tsai, Nikhil Khushalani

H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL

Sukces leczenia inhibitorami punktów kontrolnych u chorych na zaawansowanego raka z komórek Merkla (MCC) uzasadnia zainteresowanie immunoterapią w leczeniu indukcyjnym. W jednoośrodkowym, otwartym badaniu II fazy chorzy na resekcyjnego MCC w stopniu zaawansowania II-IV otrzymywali 6-tygodniowe indukcyjne leczenie pembrolizumabem w dawce 200 mg IV co 3 tygodnie oraz lenwatynibem w dawce 20 mg PO dziennie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym ± uzupełniającą radioterapią. Po leczeniu miejscowym chorzy kontynuowali uzupełniające leczenie pembrolizumabem (łącznie rok leczenia systemowego). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był udział całkowitych odpowiedzi patologicznych (pCR). Do badania włączono 26 chorych. Do uznania leczenia skojarzonego za obiecujące potrzebne było ≥15 pCR w porównaniu do historycznego punktu odniesienia wynoszącego ~40% pCR wśród leczonych wyłącznie anty-PD1. Po leczeniu indukcyjnym 2 chorych (7,7%) nie poddano zabiegowi operacyjnemu z powodu progresji (PD) i toksyczności. Lenwatynib i pembrolizumab wykazały zachęcającą skuteczność, przy przewidywanej toksyczności, w indukcyjnym leczeniu chorych na raka z komórek Merkla. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania został osiągnięty, pCR uzyskano u 57,7%. Chorzy z pCR mieli nieznamiennie niższe ryzyko nawrotu, ale nawroty obserwowano nawet u chorych z pCR. Trwające badania korelacyjne mogą pomóc w określeniu biomarkerów odpowiedzi.

Sarah Lochrin, Cecilia Lezcano, James Russell, Jeeban Paul Das, Hannah Kalvin, James Smithy, Shutian Ruan, Alexander Shoushtari, Parisa Momtaz, Monica Chen, Claire Thant, Danielle Bello, Edmund Bartlett, Mary Brady, Charlotte Ariyan, Katherine Panageas, Neeta Pandit-Taskar, Michael Postow

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Weill Cornell Medical College, New York, NY

Indukcyjna blokada immunologicznego punktu kontrolnego (ICB) jest standardem leczenia chorych na resekcyjnego czerniaka w stopniu zaawansowania III/IV. Pojedyncza dawka ICB indukuje znaczną obwodową aktywację immunologiczną, a jedna dawka indukcyjnego pembrolizumabu wykazuje obiecującą aktywność. Skuteczność jednej dawki skojarzonej ICB jest nieznana i ważna, ze względu na toksyczność sekwencyjnej skojarzonej ICB. W jednoramiennym badaniu II fazy chorzy na resekcyjnego czerniaka w stopniu zaawansowania IIIB-IV otrzymywali jedną dawkę indukcyjnego niwolumabu (nivo) 1mg/kg i ipilimumabu (ipi) 3mg/kg 4 tygodnie przed zabiegiem operacyjnym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była główna odpowiedź patologiczna (MPR), określana jako całkowita odpowiedź patologiczna (pCR) lub bliska CR (≤10% żywotnego guza). Drugorzędowymi punktami końcowymi były udział odpowiedzi, przeżycie wolne od nawrotu (RFS) i bezpieczeństwo. MPR zaobserwowano u 53% chorych. Udział zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE) stopnia >3 w leczeniu indukcyjnym i uzupełniającym wynosił 11% (n = 2); RFS od zabiegu operacyjnego wyniósł 91%). C-IT-Neo jest pierwszym badaniem oceniającym pojedynczą dawkę skojarzonej ICB w leczeniu indukcyjnym. Wyniki śródokresowej analizy pokazują, że jedna dawka ma niski udział stopień 3+ TRAE i wysoką skuteczność z MPR wynoszącym 53%. Badanie aktywnie rekrutuje, trwa analizą obrazowania CD8-PET i biomarkerów immunologicznych.

Zeynep Eroglu, James Moon, Yana Najjar, Rupesh Kotecha, Michael Wu, Vadim Spektor, Nikhil Khushalani, Larissa Korde, Elad Sharon, Kenneth Grossmann, John Kirkwood, Jedd Wolchok, Sapna Patel, Hussein Tawbi

H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, SWOG Statistical Center, Seattle, WA, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA, Miami Cancer Institute, Baptist Health South Florida, Miami, FL, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, National Cancer Institute, Bethesda, MD, Providence Cancer Institute, Portland, OR, Weill Cornell Medical College, New York, NY, University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Aurora, CO, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Immunoterapie anty-PD-1 i anty-CTLA4 są skuteczne w leczeniu chorych z bezobjawowymi przerzutami czerniaka do mózgu (MBM), ale ich skuteczność u chorych z objawowymi MBM jest bardzo ograniczona. W badaniu Checkmate-204 oceniającym ipilimumab z niwolumabem u chorych z MBM, u chorych z objawami 6-miesięczny udział przeżyć wolnych od progresji (PFS) wynosił 19%, a mediana PFS tylko 1,2 miesiąca. W badaniu COMBI-MB oceniającym inhibitory BRAF/MEK w chorych z MBM mediana PFS wyniosła 5,5 miesiąca u chorych z objawami. Nie oceniono podejścia head-to-head leczenia celowanego i immunoterapii w tej grupie chorych, chociaż połączenie leczenia celowanego i immunoterapii jest wykonalne, co wykazano we wcześniejszych badaniach. W badaniu II fazy SWOG S2000 oceniano skuteczność potrójnego schematu inhibitorów BRAF/MEK z leczeniem anty-PD-1 (enkorafenib 450 mg na dobę + binimetynib 30 mg na dobę + niwolumab 480 mg dożylnie co 4 tygodnie) w porównaniu do ipilimumabu 3 mg/kg + niwolumabu 1 mg/kg co 3 tygodnie u chorych z objawowym MBM z mutacją BRAF w pierwszej linii. Steroidy w dawce do 8 mg deksametazonu/dobę (lub równoważne) były dozwolone. Włączano również chorych z rozsiewem do opon mózgowo-rdzeniowych oraz po wcześniejszym leczeniu miejscowym (radioterapia lub zabieg operacyjny) MBM, jeśli występował co najmniej jeden mierzalny, postępujący MBM ≥ 0,5 cm. Głównym celem było porównanie PFS (wewnątrzczaszkowego + zewnątrzczaszkowego) pomiędzy ramionami. Udział 6-miesięcznych PFS wyniósł 50% w grupie enco/bini/nivo w porównaniu do 29% w grupie ipi/nivo. Badanie spełniło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana PFS wyniosła 6,2 miesiąca w grupie enco/bini/nivo w porównaniu do 1,4 miesiąca w grupie ipi/nivo. S2000 jest pierwszym badaniem u chorych z objawowymi MBM. Schemat potrójny enco/bini/nivo znamiennie wydłużył PFS w pierwszej linii w porównaniu do ipi/nivo, z HR wynoszącym 0,51. Toksyczność obu schematów była zgodna z ich znanymi profilami.

Nadia Hindi, Emanuela Palmerini, Irene Carrasco-Garcia, Enrique Gonzalezbilla, Claudia Valverde Morales, Sandra Strauss, Toni Ibrahim, Ana Sebio, Robert Díaz-Beveridge, Javier Martínez-Trufero, Silvia Stacchiotti, Paola Collini, Roberto Tirabosco, Rafael Ramos, Antonio Gutierrez, David Moura, Javier Martin Broto

Fundación Jimenez Diaz University Hospital, Madrid, Spain; University Hospital General de Villalba, Madrid, Spain; Instituto de Investigacion Sanitaria Fundacion Jimenez Diaz (IIS/FJD; UAM), Madrid, Spain, Osteoncologia, Sarcomi dell’Osso e dei Tessuti Molli, e Terapie Innovative – IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italy, Hospital Universitario Virgen del Rocio, Seville, Spain, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain, University College of London, London, United Kingdom, IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italy, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain, Instituto Aragonés de Investigación Sanitaria, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Spain, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy, Department of Advanced Diagnostics, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, Milan, Italy, Royal National Orthopaedic Hospital, Stanmore, United Kingdom, University Hospital Son Espases, Mallorca, Spain, Hospital Universitario Son Espases, Palma, Spain, Health Research Institute-Fundación Jiménez Díaz University Hospital, Autonomous University of Madrid (IIS-FJD, UAM), Madrid, Spain, Fundación Jimenez Diaz University Hospital, Madrid, Spain

Pozaszkieletowy chrzęstniakomięsak śluzowaty (EMC) jest bardzo rzadkim mięsakiem o niskiej wrażliwości na klasyczną chemioterapię. W poprzednim badaniu klinicznym wykazano aktywność leków antyangiogennych (w szczególności pazopanibu) u chorych na zaawansowanego ECM. W badaniu IMMUNOSARC I oceniającym sunitynib (S) z niwolumabem (N) w mięsakach wykryto sygnał aktywności lego połączenia u chorych na ECM. W badaniu fazy II IMMUNOSARC chorzy na zaawansowanego, postępującego EMC otrzymywali S 37,5 mg/d przez pierwsze 14 dni (d), a następnie S w dawce 25 mg/d wraz z N 240 mg co 2 tygodnie do progresji lub nietolerancji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był udział 6-miesięcznych PFS. Do badania włączono 24 chorych. Udział 6-miesięcznych PFS wynosił 77%, a mediana PFS – 13,2 miesiąca. Mediana OS nie została osiągnięta. Połączenie sunitynibu i niwolumabu wykazało aktywność u chorych na zaawansowanego ECM. Korzyść była największa w pierwszej linii.

Jason Ballon, Princess “Angela” Savage, Anmol Agarwal, Samantha Jeffrey, Sarosh Syed, Lauren Woolsey, Vanessa Xayasak, Stella Arakelyan, Ania Moradkhani, Victoria Chua-Alcala, Steve Wong, Doris Quon, Sant Chawla, Neal Chawla, Erlinda Gordon

Sarcoma Oncology Center, Santa Monica, CA

Chemioterapeutyki gemcytabina, doksorubicyna i docetaksel wykazały skuteczność w leczeniu mięsaków tkanek miękkich (STS), ale często powodują znaczną toksyczność. Zaproponowano schemat skojarzonej chemioimmunoterapii z zastosowaniem metronomicznych niskich dawek chemioterapii w celu zmniejszenia toksyczności, z dodatkiem niwolumabu, inhibitora PD-1 o wykazanej skuteczności u chorych na STS. Celem badania była ocena skuteczności/bezpieczeństwa dodania niwolumabu do metronomicznej gemcytabiny, doksorubicyny i docetakselu u chorych na zaawansowanego mięsaka gładkokomórkowego (LMS) lub tłuszczakomięsaka (LPS). Głównym punktem końcowej oceny było przeżycie wolnego od progresji (PFS). Stosowano trzytygodniowe cykle leczenia gemcytabiną (600 mg/m²; maks.: 1000 mg), doksorubicyną (18 mg/m²; maks.: 32 mg), docetakselem (25 mg/m²; maks.: 42 mg) w dniu 1. i dniu 8. oraz niwolumabem (240 mg) w dniu 1. Mediana OS wyniosła 16,1 miesiąca, a  mediana PFS – 8,6 miesięcy. Nie wystąpiły żadne nieoczekiwane zdarzenia niepożądane. Skojarzenie niwolumabu z metronomiczną gemcytabiną, doksorubicyną i docetakselem może mieć działanie synergistyczne i jest skutecznym leczeniem chorych na zaawansowanego LMS i LPS z możliwą do opanowania toksycznością.

Rashmi Chugh, Mrinal Gounder, Arun Singh, Brian Van Tine, Vladimir Andelkovic, Janet Yoon, Edwin Choy, Jeremy Lewin, Javier Martin Broto, Ravin Ratan, Nam Bui, Winette Van Der Graaf, Lara Davis, Atrayee Basu Mallick, Hyo Song Kim, Robin Jones, Eric Song, Katie Newhall, Jonathan Yovell, Bernd Kasper

University of Michigan, Michigan Medicine, Ann Arbor, MI, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, University of California, Los Angeles, Santa Monica, CA, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Princess Alexandra Hospital, Brisbane, Australia, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia, Fundación Jimenez Diaz University Hospital, Madrid, Spain, Department of Sarcoma Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, Division of Oncology, Department of Medicine, Stanford University, Palo Alto, CA, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands, Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR, Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Reunion, The Royal Marsden NHS Foundation Trust and Institute of Cancer Research, London, United Kingdom, Immunome, Bothell, WA, Immunome, Inc., Exton, PA, Mannheim University Medical Center, University of Heidelberg, Mannheim, Germany

Inhibitory gammasekretazy (GSI) wykazały aktywność przeciwnowotworową przeciwko guzom desmoidalnym (DT). W badaniu II fazy RINGSIDE wykazano wczesną i trwałą odpowiedź na leczenie waregacestatem (AL102) w 3 schematach dawkowania u chorych na DT. Oceniono odpowiedź na leczenie w kluczowych podgrupach. Chorych na postępujące DT (≥10% jednowymiarowego wzrostu ≤18 miesięcy lub ból związany z DT wymagający leków nieopioidowych) przydzielano losowo do trzech schematów dawkowania: 1,2 mg raz na dobę, 2 mg z przerwami lub 4 mg z przerwami (z przerwami = 2 dni podawania, 5 dni przerwy). W otwartej przedłużonej fazie badania (OLE)  chorzy otrzymywali 1,2 mg raz na dobę. Oceniono udział obiektywnych odpowiedzi (ORR) w następujących podgrupach: wiek (≤40 lat vs >40 lat), wielkość guza (<70 mm vs ≥70 mm), wcześniejsze linie leczenia (0, 1 lub 2+), lokalizacja guza (wewnątrzbrzuszna vs pozabrzuszna) i obecność mutacji (APC vs CTNNB1). Spośród 42 chorych włączonych do badania 29 (69%) leczono w fazie OLE. ORR wahał się od 43% do 78% w zależności od wieku, wielkości guza, wcześniejszego leczenia, lokalizacji guza i obecności mutacji. Porównywalne, obiektywne odpowiedzi guza na doustne leczenie waregacestatem wykazano we wszystkich badanych podgrupach. Wyniki przemawiają za dalszą oceną wszystkich podgrup chorych na DT w trwającym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z losowym doborem chorych, dotyczącym waregacestatu (RINGSIDE NCT04871282).

Xiaohui Niu, Vinod Ravi, Javier Martin Broto, Yong Zhou, Albiruni Abdul Razak, Ramy Saleh, Jingnan Shen, Tang Liu, Silvia Stacchiotti, Kamalesh Sankhala, César Serrano, Jing Wang, Yingqi Hua, Piotr Rutkowski, Xiaojing Zhang, Yi Feng, Tao Li, Giacomo Baldi, Hairong Xu, Hans Gelderblom

Department of Orthopedic Oncology Surgery, Beijing Ji Shui Tan Hospital, Beijing, China, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, Fundación Jimenez Diaz University Hospital, Madrid, Spain, Department of Orthopedics, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Canada, Cedars Cancer Center, McGill University Health Center, Montreal, QC, Canada, Department of Musculoskeletal Oncology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China, The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, China, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy, Precision NextGen Oncology and Research Center, Los Angeles, CA, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spain, Hunan Provincial People’s Hospital, Changsha, China, Shanghai General Hospital, Shanghai, China, Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Warsaw, Poland, Liaoning Cancer Hospital & Institute, Shenyang, China, The Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, China, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, China, Department of Oncology, Hospital of Prato, Azienda USL Toscana Centro, Prato, Italy, Department of Orthopaedic Oncology Surgery, Beijing Ji Shui Tan Hospital, Peking University, Beijing, China, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands

Guz olbrzymiokomórkowy pochewki ścięgna(TGCT) jest rzadkim, miejscowo agresywnym nowotworem mezenchymalnym, związanym z nadprodukcją 1. czynnika stymulującego kolonie 1 (CSF-1) i często wiąże się z bólem stawów, obrzękiem, sztywnością i zaburzeniami czynnościowymi. Wysoki udział nawrotów, szczególnie w wariancie rozproszonym, podkreślają konieczność skutecznego leczenia systemowego. Pimikotynib (pimi) jest doustnym, wysoce wybiórczym i silnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora CSF-1 (CSF-1R). Przedstawiono wyniki 1. części pierwszego, globalnego, podwójnie zaślepionego, kontrolowane placebo (pbo) badania III fazy MANEUVER, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo pimi u chorych na TGCT, którzy byli kandydatami do leczenia systemowego. Chorych przydzielano losowo do leczenia pimi 50 mg QD lub pbo przez 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był udział obiektywnych odpowiedzi (ORR) w 25. tygodniu. Do badania włączono 94 chorych. Mediana wieku wynosiła 40,0 lat (zakres: 18-69); 68,1% stanowiły kobiety; lokalizacja choroby: głównie w kolanie (50,0%), kostce (14,9%) lub biodrze (13,8%). ORR w 25. tygodniu był znamiennie wyższy wśród leczonych pimi w porównaniu do pbo (54% vs 3,2%; p < 0,0001). W badaniu MANEUVER wykazano > 50% ORR w 25. tygodniu leczenia pimi w zróżnicowanej grupie chorych na TGCT. Pimi znamiennie poprawiło funkcje fizyczne i zmniejszyło objawy choroby, stanowiąc skuteczne, dobrze tolerowane i wygodne leczenie dla chorych na TGCT.