Nowotwory ginekologiczne

Sven Mahner, Florian Heitz, Sahar Salehi, Alexander Reuss, Frederic Guyon, Andreas Du Bois, Philipp Harter, Christina Fotopoulou, Denis Querleu, Berit Mosgaard, Bernhard Kraemer, Francesco Raspagliesi, Bjoern Lampe, Alexander Burges, Barbara Schmalfeldt, Pauline Wimberger, Holger Bronger, Dennis Chi, Jalid Sehouli, Giovanni Aletti

Department of Obstetrics and Gynecology, University Hospital, Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, Germany, Department of Gynecology & Gynecologic Oncology, Ev. Kliniken Essen-Mitte, and AGO-studygroup, Essen, Germany, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, KKS Marburg, Marburg, Germany, Institut Bergoni, Bordeaux, France, Kliniken Essen-Mitte, Evangelische Huyssens-Stiftung/Knappschaft GmbH, Essen, Germany, Imperial College London, London, United Kingdom, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, Rome, Italy, NSGO & Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark, Eberhard Karls University of Tübingen, Tübingen, Germany, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy, Kaiserswerther Diakonie, Düsseldorf, Germany, University Hospital, LMU Munich, Munich, Germany, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Dresden, Germany, TU Munich, München, Germany, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Department of Gynecology with Center for Oncological Surgery, Charité Medical University, Berlin, Germany, Division of Gynecologic Oncology, European Institute of Oncology, IEO, IRCCS, Milan, Italy

Optymalny czas wykonania cytoredukcji u chorych na resekcyjnego raka jajnika, jajowodu lub otrzewnej (OC) w stadium IIIB-IVB pozostaje kontrowersyjny. Wmiędzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy TRUST chore na rakiem jajnika w stadium IIIB-IVB, w dobrym stanie sprawności (ECOG 0/1) przydzielano losowo do pierwotnej operacji cytoredukcyjnej (PCS), a następnie 6 cykli dożylnej chemioterapii lub do 3 cykli indukcyjnej chemioterapii (NACT), a następnie interwałowej operacji cytoredukcyjnej (ICS) i 3 kolejnych cykli dożylnej chemioterapii. Leczenie podtrzymujące bewacyzumabem i/lub inhibitorami PARP było dozwolone. W celu zapewnienia jakości chirurgicznej, ośrodki uczestniczące w badaniu musiały spełniać wymogi audytu jakości chirurgicznej, posiadały odpowiednią infrastrukturę, biegłość chirurgiczną (wskaźnik całkowitej resekcji ≥50% w PCS) i wystarczającą liczbę (≥36 PCS/rok). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie wolne od progresji (PFS) i powikłania chirurgiczne. Do badania włączono 688 chorych.  Całkowita resekcja została osiągnięta 62,9% wszystkich operowanych chorych w grupie PCS i 76,6% w grupie ICS. Mediana PFS wyniosła 22,2 miesiąca w grupie PCS i 19,7 miesiąca w grupie ICS (p=0,02), a mediana OS – odpowiednio 54,3 i 48,3 miesiąca w grupie ICS (p=0,24). Udziały poważnych powikłań pooperacyjnych były akceptowalne, a 30-dniowa umieralność pooperacyjna wynosiła < 1% w obu grupach. W ośrodkach eksperckich o sprawdzonej jakości chirurgicznej, PCS, a następnie dożylna chemioterapia wiązały się ze znamiennie dłuższą medianą PFS i liczbowo dłuższym OS w porównaniu do NACT/ICS u chorych na OC. Chociaż nie osiągnięto znamienności w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jest to pierwsze randomizowane badanie z losowym doborem chorych, które wykazało korzyść z PCS w porównaniu do ICS. Korzyść ta jest prawdopodobnie związana z wysokim udziałem całkowitych resekcji, co umacnia PCS jako standard opieki u chorych na resekcyjnego zaawansowanego OC.

Hua Tu, He Huang, Yanfang Li, Xiaojun Chen, Chunyan Wang, Yanna Zhang, Min Zheng, Hu Zhou, Aijun Yu, Weiguo Lv, Jing Xiao, Ji-Bin Li, Weiwei Feng, Beihua Kong, Xipeng Wang, Jihong Liu

Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, China, Obstetrics & Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai, China, Cancer Hospital of China Medical University, Liaoning Cancer Hospital & Institute, Shenyang, China, Department of Gynecologic Oncology, State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, Sun Yat-Sen University Cancer Center, Guangzhou, China, Anhui Provincial Cancer Hospital, Hefei, China, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, China, Department of Gynecologic Oncology, Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, China, Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospital, Guangzhou, China, State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangdong Provincial Clinical Research Center for Cancer, Sun Yat‑sen University Cancer Center, Guangzhou, China, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University, School of Medicine, Shanghai, China, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, China, Shanghai First Maternity and Infinity Hospital of Tongji University, Shanghai, China, Gynecologic Oncology Department of Sun Yat-sen University Cancer Center; State Key Laboratory of Oncology in South China; Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, Guangzhou, China

Dostępne są ograniczone dane dotyczące wyników przeżycia po biopsji węzła wartowniczego (SLNB) jako substytutu limfadenektomii miednicznej (PL) u chorych na raka szyjki macicy. Prospektywnie porównano wyniki przeżycia pomiędzy dwoma podejściami do wycięcia węzłów chłonnych u chorych na raka szyjki macicy. W wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu typu non-inferiority chore na raka szyjki macicy (w stopniu zaawansowania IA1 [z naciekiem naczyń limfatycznych], IA2, IB1 lub IIA1 według FIGO 2009),  bez przerzutów węzłowych w badaniach obrazowych, po wykonaniu SLNB, śródoperacyjnie przydzielano do grupy PHENIX-I (SLN-ujemny) lub PHENIX-II (SLN-dodatni), a następnie przydzielono losowo do wykonania PL lub nie. W przypadku jednostronnego wykrycia SLN przeprowadzono PL drugiej strony, a u wszystkich chorych wykonywano radykalną histerektomię. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby (PFS). Do badania włączono 908 chorych. Wykonanie SLNB wiązało się ze znamiennie krótszym czasem trwania zabiegu (P < 0,0001), mniejszą utratę krwi (P < 0,001) i mniejszą liczbą powikłań (P < 0,001) w porównaniu do PL. W badaniu PHENIX-I nawroty zaobserwowano u 16 chorych w grupie SLNB i 26 w grupie PL. Nawroty w węzłach zaotrzewnowych zaobserwowano u 9 chorych w grupie PL, podczas gdy nie wykryto takich nawrotów w grupie SLNB (P < 0,05) Udziały 3-letnich PFS wyniosły 96,8% w grupie SLNB i 94,5% w grupie PL (P = 0,12), a udziały 3-letnich przeżycia związanych z rakiem szyjki macicy wyniosły 100,0% w grupie SLNB i 97,8% w grupie PL (P = 0,007). Podobny trend porównawczy zaobserwowano w badaniu PHENIX-II pomimo jego wczesnego zakończenia. Po wykonaniu SLNB u chorych na raka szyjki macicy należy zrezygnować z PL, ponieważ nie zapewnia ona korzyści w zakresie przeżycia i zwiększa chorobowość chirurgiczną, a jednocześnie może nieoczekiwanie korelować z podwyższonym ryzykiem nawrotu węzłowego i umieralności z powodu raka szyjki macicy.

Linda Duska, Yang Xiang, Kosei Hasegawa, Pier Ramos-Elias, Paolo Rodolfo Valdez Barreto, Alejandro Acevedo, Felipe Cruz, Valeria Saevets, Rudolf Lampé, Limor Helpman, Jalid Sehouli, Flora Zagouri, Yong Man Kim, Peng Liu, Karin Yamada, Sarper Toker, Sandro Pignata, Domenica Lorusso

University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA, Department of Obstetrics and Gynecology, National Clinical Research Center for Obstetric & Gynecologic Diseases, Peking Union Medical College Hospital, Beijing, China, Saitama Medical University International Medical Center, Hidaka, Japan, Integra Cancer Institute, Edificio Integra Medical Center, Guatemala City, Guatemala, Hospital de Alta Complejidad de La Libertad Virgen de La Puerta, Trujillo, Peru, Oncocentro, Valparaiso, Chile, Instituto Brasileiro de Controle do Câncer, São Paulo, Brazil, Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine, Chelyabinsk, Russian Federation, University of Debrecen, Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Debrecen, Hungary, Sheba Medical Center, Tel Aviv University Faculty of Medical and Health Sciences, Ramat Gan, Israel, Department of Gynecology with Center for Oncological Surgery, Charité – Universitätsmedizin Berlin, and North-Eastern German Society of Gynaecologic Oncology (NOGGO) and AGO Study Group, Berlin, Germany, Alexandra Hospital, Athens, Greece, Asan Medical Center, University of Ulsan, Seoul, South Korea, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, Department of Urology and Gynecology, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale, Napoli, Italy, Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli IRCCS, and Humanitas San Pio X, Milan, Italy

Wcześniejsze wyniki badania ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 wykazały, że dołączenie pembro do radiochemioterapii (CCRT), a następnie kontynuacja po CCRT znamiennie wydłużyło OS i PFS w u chorych na wcześniej nieleczonego zaawansowanego raka szyjki macicy (LACC) wysokiego ryzyka w porównaniu do wyłącznej CCRT. Przedstawiono wyniki analizy końcowej (FA) z tego badania. Chore na wcześniej nieleczonego LACC wysokiego ryzyka (stopień zaawansowania IB2-IIB wg FIGO 2014 z chorobą węzłową lub III-IVA niezależnie od stanu węzłów chłonnych) przydzielano losowo do 5 cykli pembro 200 mg lub placebo (pbo) Q3W + CCRT, a następnie 15 cykli pembro 400 mg lub pbo Q6W. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były PFS i OS. Do badania włączono1 060 chorych. Pembro + CCRT nadal wiązało się ze znamienną poprawą OS i PFS w porównaniu do pbo + CCRT. Korzyści ze stosowania pembro + CCRT były ogólnie spójne w określonych podgrupach, w tym u chorych z chorobą węzłową w stadium IB2-IIB (OS HR=0,92 [95% CI 0,62-1,38]; PFS HR=0,84 [95% CI 0,63-1,14]). Częstość występowania TRAE stopnia ≥3 wynosiła 69,5% w grupie pembro + CCRT i 61,5% w grupie pbo + CCRT. Po dodatkowej 12-miesięcznej medianie obserwacji, pembro + CCRT nadal wiązało się ze znamienną poprawą OS i PFS w porównaniu do pbo + CCRT u chorych z LACC wysokiego ryzyka i miało możliwy do opanowania profil bezpieczeństwa. Dane te są spójne z wcześniejszą analizą okresową i wspierają pembro + CCRT jako nowy standard opieki w tej grupie chorych.

Anne-Claire Hardy-Bessard, Eric Pujade-Lauraine, Richard Moore, François Montestruc, Andres Redondo, Mansoor Mirza, Nataliya Volodko, Tudor-Eliade Ciuleanu, Lucy Gilbert, Ram Eitan, Flora Zagouri, Sandro Pignata, Rosalind Glasspool, Jacobus Pfisterer, Rebecca Phaeton, Charles Anderson, Manuel Rodrigues, Fernanda Musa, Isabelle Ray-Coquard, Kathleen Moore

Centre Armoricain d’Oncologie, CARIO-HPCA, and GINECO, Plérin, France, ARCAGY-GINECO, Paris, France, Wilmont Cancer Institute, University of Rochester, Rochester, NY, Statistician GINECO Committee, Paris, France, Hospital Universitario La Paz and GEICO, Madrid, Spain, Rigshospitalet – Copenhagen University Hospital, Department of Cancer Treatment, Copenhagen, Denmark, Department of Oncology and Radiology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricuţă, Cluj-Napoca, Romania, Division of Gynecologic Oncology, Research Institute, McGill University Health Centre, Gerald Bronfman Department of Oncology, McGill University, Montreal, QC, Canada, Rabin Medical Center, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel, Alexandra Hospital, Athens, Greece, Istituto Nazionale Tumori di Napoli IRCCS – Fondazione G. Pascale and MITO, Naples, Italy, Beatson West of Scotland Cancer Centre and School of Cancer Sciences, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom, AGO Study Group, Wiesbaden, Germany & Gynecologic Oncology Center, Kiel, Germany, GSK, Collegeville, PA, Willamette Valley Cancer Institute and Research Center, Eugene, OR, Institut Curie and GINECO, Paris, France, Providence-Swedish Cancer Institute, Seattle, WA, Centre Léon Bérard and GINECO, Lyon, France, Stephenson Cancer Center at The University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK

W badaniu FIRST/ENGOT-OV44 oceniano dodanie dostarlimabu (dost), inhibitora białka-1 programowanej śmierci komórki, do 1. linii chemioterapii zawierającej pochodną platyny (PBCT) i podtrzymującego leczenia niraparybem (nira) ± bewacyzumab (bev) u chorych na zaawansowanego raka jajnika (aOC). W podwójnie zaślepionym badaniu III fazy chore na nieleczonego nieśluzowego OC w stopniu zaawansowania II-IV po pierwszym cyklu PBCT ± bev przydzielano losowo do ramienia 1. (PBCT + placebo [PBO] z podtrzymującym PBO), ramienia 2. (PBCT + PBO z podtrzymującym nira + PBO) lub ramienia 3. (PBCT + dost z podtrzymującym leczeniem dost + nira). Po zatwierdzeniu inhibitorów polimerazy poli(ADP-rybozy) w leczeniu podtrzymującym 1. linii, rekrutacja do ramienia 1. została zamknięta, a chore przydzielono losowo do ramienia 2. lub 3. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji (PFS). Analizy skuteczności obejmowały 1 138 chorych. PFS był znamiennie dłuższy w ramieniu 3. w porównaniu do ramienia 2. (P=0,0351). Nie stwierdzono znamiennej różnicy w przeżyciu całkowitym (OS), kluczowym drugorzędowym punkcie końcowym, pomiędzy ramionami 2. i 3. (P=0,9060). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były ogólnie zgodne ze znanymi profilami każdego z badanych leków. Dodanie dost do PBCT z leczeniem podtrzymującym nira ± bev wydłużyło PFS u chorych na aOC w pierwszej linii. Nie zaobserwowano różnicy w OS.

Alexander Olawaiye, Laurence Gladieff, Lucy Gilbert, Jae-Weon Kim, Mariana Scaranti, Vanda Salutari, Elizabeth Hopp, Linda Mileshkin, Alix Devaux, Michael McCollum, Ana Oaknin, Aliza Leiser, Nicoletta Colombo, Andrew Clamp, Boglarka Balazs, Giuseppa Scandurra, Emilie Kaczmarek, Hristina Pashova, Sachin Pai, Domenica Lorusso

University of Pittsburgh School of Medicine and Magee-Women’s Hospital, Gynecologic Oncology Group, Pittsburgh, PA, Oncopole Claudius Regaud IUCT-Oncopole, Toulouse, France, Division of Gynecologic Oncology, Research Institute, McGill University Health Centre, Gerald Bronfman Department of Oncology, McGill University, Montreal, QC, Canada, Department of Obstetrics and Gynecology, Seoul National University, College of Medicine, Seoul, South Korea, DASA Oncologia, Hospital 9 de Julho, São Paulo, Brazil, Department of Woman, Child and Public Health, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Rome, Italy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia, Oncology Department of Grand Hôpital de Charleroi, Charleroi, Belgium, Virginia Oncology Associates, Norfolk, VA, Medical Oncology Service, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Barcelona, Spain, Rutgers Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick, NJ, University of Milan Bicocca, European Institute of Oncology, Milan, Italy, The Christie NHS Foundation Trust and University of Manchester, Manchester, United Kingdom, Department of Gynecology, Hungarian National Institute of Oncology, Budapest, Hungary, Medical Oncology Unit, Cannizzaro Hospital, Catania, Italy, Centre Oscar Lambret, Lille, France, Corcept Therapeutics Incorporated, Redwood City, CA, Department of Biomedical Science, Humanitas University, Pieve Emanuele, Milan and Humanitas San Pio X Hospital, Milan, Italy

Relakorilant jest doustnym, selektywnym antagonistą receptora glikokortykoidowego (SGRA), który zwiększa wrażliwość guza na apoptozę indukowaną chemioterapią. W badaniu II fazy dodanie relakorilantu do nab-paklitakselu wydłużyło przeżycie wolne od progresji (PFS) i wykazało tendencję do poprawy przeżycia całkowitego (OS), przy porównywalnym profilu bezpieczeństwa do leczenia wyłącznie nab-paklitakselem u chorych na raka jajnika opornego na pochodne platyny (PROC). Celem badania III fazy było potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa relakorilantu + nab-paklitakselu w większej grupie chorych. W kontrolowanym, otwartym, globalnym badanie ROSELLA chore na PROC przydzielano losowo do relakorilantu (150 mg dzień przed, w dniu i dzień po podaniu nab-paklitakselu) z nab-paklitakselem (80 mg/m² w dniach 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu) lub do wyłącznego nab-paklitakselu (100 mg/m² w wyżej wymienionym schemacie). Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były PFS i OS. Do badania włączono 381 kobiet. Badanie ROSELLA spełniło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. PFS chorych otrzymujących relakorilant + nab-paklitaksel był znamiennie dłuższy w porównaniu do wyłącznego leczenia nab-paklitakselem (mediana 6,5 v 5,5 miesiąca, P=0,008). W analizie pośredniej odnotowano znamienną poprawę OS po dodaniu relakorilantu do nab-paklitakselu (mediana 16,0 vs 11,5 miesiąca, P=0,01). Zdarzenia niepożądane (AE) były porównywalne we wszystkich ramionach badania, relakorilant + nab-paklitaksel był dobrze tolerowany bez nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były znane działania toksyczne nab-paklitakselu: niedokrwistość (58%), neutropenia (56%) i nudności (39%). Relakorilant + nab-paklitaksel to pierwszy schemat leczenia, który wykazał korzyści w zakresie PFS i OS u chorych na PROC w porównaniu do cotygodniowego taksoidu. Dane dotyczące skuteczności i korzystny profil bezpieczeństwa pozycjonują relakorilant + nab-paklitaksel jako nowy standard dla chorych z PROC, bez potrzeby oznaczania biomarkerów.

Oladapo Yeku, Andrea Russo, Amy Bregar, Jeffrey Brower, Dinesh Atwal, Sara Bouberhan, Meghan Shea, Page Widick, Joanne Jang, Tina Colella, Jennifer Filipi, Eric Eisenhauer, Chryssanthi Kournioti, Annekathryn Goodman, Richard Penson, Hang Lee, Cesar Castro

Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Meigs Division of Gynecologic Oncology, Vincent Department of Obstetrics & Gynecology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Wentworth-Douglass Hospital, Dover, MA, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, Newton-Wellesley Hospital, Newton, MA, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Reading, MA

Miejscowo zaawansowany rak sromu jest rzadką, ale śmiertelną chorobą. W przeciwieństwie do innych nowotworów ginekologicznych, częstość występowania i umieralność z powodu tej choroby wzrosły w ciągu ostatniej dekady. Leczenie choroby miejscowo-regionalnej obejmuje zabieg chirurgiczny i radiochemioterapię, podczas gdy chemioterapia ogólnoustrojowa i immunoterapia są stosowane u chorych z odległymi przerzutami. Cisplatyna i radioterapia (RT), oprócz działania cytotoksycznego, mają przeciwnowotworowe właściwości immunomodulujące. Postawiono hipotezę, że inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego mogą działać synergistycznie z chemioterapią i poprawiać wyniki leczenia tej choroby. Do jednoramiennego badania fazy II włączano chore na pierwotnie nieresekcyjnego, niecałkowicie wyciętego, nawrotowego lub rozsianego płaskonabłonkowego raka sromu zakwalifikowane do RT. Włączano również chore, które otrzymały wcześniej chemioterapię. Chore otrzymywały cisplatynę w dawce 40 mg/m² tygodniowo jednocześnie z RT, a pembrolizumab w dawce 200 mg podawano co trzy tygodnie przez łącznie 12 cykli. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny udział odpowiedzi (ORR), a drugorzędowym – 6-miesięczne przeżycie wolne od nawrotu (RFS). ORR ≥ 60% został uznany za wart dalszego badania. Badanie zamknięto po włączeniu 24 chorych, w tym 22 z chorobą pierwotnie nieoperacyjną, a 2 z nawrotem choroby. Chore otrzymywały radykalną RT, z medianą dawki na obszar guza pierwotnego 68,4 Gy i 45 Gy na obszar węzłów chłonnych miednicy, pachwin i sromu. ORR (CR+PR) wynosił 75%, a udział 6-miesięcznych RFS – 70%. Mediana PFS nie została osiągnięta. Badanie spełniło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Jednoczesna chemioradioterapia połączona z pembrolizumabem poprawiła ORR i 6-miesięczny RFS u chorych na raku sromu. Dodanie pembrolizumabu nie spowodowało żadnych nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych. Chemioradioterapię z pembrolizumabem można rozważyć u chorych na nieresekcyjnego raka sromu.

Panagiotis Konstantinopoulos, Ningxuan Zhou, Richard Penson, Susana Campos, Carolyn Krasner, Alexi Wright, Rebecca Porter, Neil Horowitz, Sara Bouberhan, Hannah Sawyer, Lani Koppermann, Martin Hayes, Madeline Polak, Meghan Shea, Page Widick, SuChun Cheng, Cesar Castro, Ursula Matulonis, Elizabeth Lee

Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Cancer Center, Boston, MA, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Reading, MA

Badania przedkliniczne wykazały synergizm, z jednoczesnym hamowaniem szlaków receptora estrogenowego (ER), CDK4/6 i PI3K. Metformina hamuje sygnalizację PI3K bezpośrednio poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) i pośrednio poprzez regulację szlaku sygnałowego insuliny/IGF-1. Do badania II fazy, oceniającego połaczenie metrofminy z abemacyklibem i letrozolem, włączano chore na ER-dodatniego (≥1%) raka endometrium (EC), z nawrotem po dowolnej liczbie wcześniejszych linii chemioterapii i dowolnej wcześniejszej hormonoterapii, ale bez wcześniejszego leczenia inhibitorem CDK4/6. Chore otrzymywały abemacyklib 150 mg PO bid, metforminę 500 mg PO qd i letrozol 2,5 mg PO qd do progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: udział obiektywnych odpowiedzi (ORR) i wskaźnik przeżycia wolnego od progresji (PFS) po 6 miesiącach (PFS6). Do badania włączono 25 chorych. Udział PFS6 wyniósł 69,7%, a mediana PFS przekroczyła 19,3 miesiąca. Analizy PK wykazały, że stężenie metforminy w osoczu było ~3-krotnie wyższe w połączeniu z letrozolem/abemacyklibem w porównaniu do wyłącznego leczenia metforminą. Profilowanie molekularne wykazało brak obiektywnych odpowiedzi u chorych na EC z mutacją TP53 i u chorych na EC NSMP z zaburzeniami w genach RB1 lub CCNE1, w tych podtypach EC mediana PFS wynosiła tylko 3,8 miesiąca. Wszystkie obiektywne odpowiedzi zaobserwowano u chorych na NSMP EC bez zaburzeń RB1 i CCNE1, w tej grupie ORR wyniósł 50%, a PFS6 – 87,5%. W badanej grupie nie było MMRD ani guzów z mutacją POLE. Odpowiedzi obserwowano niezależnie od ekspresji PgR. Dodanie metforminy (w stężeniach w osoczu wystarczających do zahamowania szlaku PI3K) do letrozolu z abemacyklibem jest wykonalne i bezpieczne oraz wiąże się z większymi odpowiedziami (w tym całkowitymi) i dłuższym PFS w porównaniu do letrozolu z abemacyklibem. Chore na EC NSMP bez zmian RB1 i CCNE1 odnoszą największe korzyści z tego leczenia.