Nowotwory skóry i mięsaki

Andrew J. Wagner, Jonathan C. Trent, William D. Tap, Robin L. Jones, Sebastian Bauer, Margaret von Mehren, Michael C. Heinrich, Min-Hee Ryu, Breelyn A. Wilky, Albiruni R. Abdul Razak, Omar F. Khan, Felipe Eduardo Pinto Negrete, Amanda Pilla, Zahabia Adenwala, Celeste LaHaie, Liangxing Zou, Lei Sun, Rachael Easton, Jessica Sachs, Neeta Somaiah

GIST, najczęstszy nowotwór złośliwy pochodzenia mezenchymalnego przewodu pokarmowego, jest zazwyczaj spowodowany aktywującymi mutacjami genu KIT. Leczenie zaawansowanego GIST za pomocą inhibitorów kinazy (TKI) KIT nadal stanowi wyzwanie ze względu na pojawianie się heterogennych mutacji opornościowych. Bezuklastynib, doustny, selektywny TKI typu 1, w skojarzeniu z sunitynibem, TKI typu 2, hamuje powszechne pierwotne i wtórne mutacje opornościowe KIT w zaawansowanym GIST. W badaniu III fazy Peak oceniono skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia bezuklastynibu z sunitynibem w porównaniu ze standardowym wyłącznym sunitynibem w drugiej linii leczenia chorych na zaawansowany GIST, z progresją po leczeniu imatynibem. 413 chorych przydzielono losowo do leczenia skojarzonego lub wyłącznego leczenia sunitynibem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS). Skojarzone leczenie znamiennie wydłużyło medianę PFS do 16,5 miesiąca w porównaniu do 9,2 miesiąca w grupie kontrolnej, obniżając ryzyko progresji lub zgonu o 50%, oraz zwiększyło udział obiektywnych odpowiedzi z 26% do 46%. Dane dotyczące całkowitego przeżycia pozostają niedojrzałe. Profil bezpieczeństwa obu strategii był porównywalny, bez nowych sygnałów toksyczności; częściej w grupie skojarzonej występowało podwyższone stężenie transaminaz i niedokrwistość, możliwe do opanowania modyfikacją dawki. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem. Wyniki potwierdzają, że podwójne hamowanie KIT stanowi skuteczniejsze podejście terapeutyczne niż wyłączne leczenie sunitynibem przy zachowaniu akceptowalnej tolerancji.

GIST, najczęstszy nowotwór złośliwy pochodzenia mezenchymalnego przewodu pokarmowego, jest zazwyczaj spowodowany aktywującymi mutacjami genu KIT. Leczenie zaawansowanego GIST za pomocą inhibitorów kinazy (TKI) KIT nadal stanowi wyzwanie ze względu na pojawianie się heterogennych mutacji opornościowych. Bezuklastynib, doustny, selektywny TKI typu 1, w skojarzeniu z sunitynibem, TKI typu 2, hamuje powszechne pierwotne i wtórne mutacje opornościowe KIT w zaawansowanym GIST. W badaniu III fazy Peak oceniono skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia bezuklastynibu z sunitynibem w porównaniu ze standardowym wyłącznym sunitynibem w drugiej linii leczenia chorych na zaawansowany GIST, z progresją po leczeniu imatynibem. 413 chorych przydzielono losowo do leczenia skojarzonego lub wyłącznego leczenia sunitynibem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS). Skojarzone leczenie znamiennie wydłużyło medianę PFS do 16,5 miesiąca w porównaniu do 9,2 miesiąca w grupie kontrolnej, obniżając ryzyko progresji lub zgonu o 50%, oraz zwiększyło udział obiektywnych odpowiedzi z 26% do 46%. Dane dotyczące całkowitego przeżycia pozostają niedojrzałe. Profil bezpieczeństwa obu strategii był porównywalny, bez nowych sygnałów toksyczności; częściej w grupie skojarzonej występowało podwyższone stężenie transaminaz i niedokrwistość, możliwe do opanowania modyfikacją dawki. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem. Wyniki potwierdzają, że podwójne hamowanie KIT stanowi skuteczniejsze podejście terapeutyczne niż wyłączne leczenie sunitynibem przy zachowaniu akceptowalnej tolerancji.

Robin L. Jones, Neeta Somaiah, Sebastian Bauer, Michael C. Heinrich, Jonathan C. Trent, Cesar Serrano, Hidekazu Hirano, Saori Mishima, Lin Shen, Min-Hee Ryu, Margaret von Mehren, Patrick Schöffski, Jean-Yves Blay, Ciara M. Kelly, George Demetri, Peter Reichardt, Salem Rustom, Hank Schmidt, Sean O’Donnell, Suzanne George

The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, Universitaetsklinikum Essen – Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ), Essen, Germany, Oregon Health & Science University, Portland, OR, University of Miami/Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, FL, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spain, National Cancer Center, Tokyo, Japan, National Cancer Center East, Kashiwa, Japan, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China, Asan Mediach Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, University Hospitals Leuven, Leuven Cancer Institute, Leuven, Belgium, Centre Léon Bérard, Lyon, France, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Helios Klinikum Berlin-Buch, Berlin, Germany, GSK, Stevenage, United Kingdom, GSK, New York, NY, GSK, Collegeville, PA

Większość GIST jest związana z mutacjami KIT, które początkowo odpowiadają na imatynib, jednak rozwój wtórnych mutacji opornościowych ogranicza skuteczność leczenia. Badanie StrateGIST 1 oceniało bezpieczeństwo i skuteczność welzatynibu, nowego selektywnego inhibitora KIT o szerokim spektrum działania, u chorych na zaawansowane GIST w pierwszej i drugiej linii leczenia. W analizie obejmującej 18 chorych w pierwszej linii oraz 46 w drugiej linii leczonych dawką rekomendowaną z fazy Ib, welzatynib wykazał obiecującą aktywność przeciwnowotworową. W drugiej linii mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła 13,7 miesiąca przy medianie obserwacji 14,7 miesiąca. W pierwszej linii u wszystkich chorych zaobserwowano zmniejszenie objętości guza, a u 61% wystąpiła niepotwierdzona odpowiedź, w tym jedna odpowiedź całkowita i dziesięć częściowych; większość chorych kontynuowała leczenie w chwili analizy. Leczenie charakteryzowało się korzystnym profilem bezpieczeństwa, z niskim udziałem obniżenia dawki i przerwań leczenia spowodowanych zdarzeniami niepożądanymi. Uzyskane wyniki wskazują na potencjalną skuteczność welzatynibu zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii leczenia GIST oraz uzasadniają dalsze badania nad jego zastosowaniem jako opcji terapeutycznej u chorych z różnymi mutacjami KIT.

Hans Gelderblom, Victoria Wang, Mark Doherty, Ana Sebio, Silvia Stacchiotti, Breelyn A. Wilky, Jean-Yves Blay, Andrew S. Brohl, Claudia M. Valverde Morales, Peter Reichardt, Javier Martin-Broto, Elizabeth J. Davis, Jacco J. De Haan, Brianne O’Neill, Erin Babcock, Josep Garcia, Lane Senne, Dale Shepard, Sant P. Chawla, Robin L. Jones

Department of Medical Oncology, Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden, Netherlands, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, St Vincent’s UCD Cancer Centre, Dublin, Ireland, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain, Adult Mesenchymal and Rare Tumor Unit, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO, Centre Léon Bérard, Lyon, France, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain, Helios Hospital Berlin-Buch, Berlin, Germany, Fundación Jiménez Díaz University Hospital, Madrid, Spain, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands, Inhibrx Biosciences, Inc., La Jolla, CA, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, Sarcoma Oncology Center, Santa Monica, CA, The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom

Wyniki leczenia nieoperacyjnego lub rozsianego chrzęstniakomięsaka (CS) są niekorzystne. Nie ma zatwierdzonych opcji terapeutycznych, a możliwości leczenia systemowego są ograniczone. W badaniu największym randomizowanym badaniu II fazy kontrolowanym placebo ChonDRAgon oceniono ozekibart (INBRX-109), nowego czterowalentnego agonistę 5. receptora śmierci (DR5), u chorych na zaawansowanego CS. Badanie ChonDRAgon osiągnęło swój główny punkt końcowy: ozekibart znacząco wydłużył medianę czasu wolnego od progresji (PFS) w porównaniu do placebo (5,52 vs 2,66 miesiąca; stratyfikowany współczynnik ryzyka [HR], 0,479; 95% przedział ufności [CI], 0,335–0,684; p < 0,0001) (Jones i in., CTOS 2025). Przedstawiono dodatkowe dane dotyczące skuteczności. W analizie obejmującej 206 chorych wykazano, że lek znamiennie wydłuża PFS w porównaniu do placebo, a także zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne. Ozekibart znacząco zwiększył udział kontroli choroby (DCR; odpowiedź, stabilizacja choroby trwająca ≥84 dni, brak całkowitej odpowiedzi/brak progresji) do 54,0% w porównaniu do 27,5% w grupie placebo oraz poprawił udział obiektywnych odpowiedzi, choć pozostawał on niski i obejmował wyłącznie odpowiedzi częściowe. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 11,1 miesiąca, co wskazuje na względnie trwały efekt u odpowiadających chorych. Leczenie przyczyniło się również do znamiennego opóźnienia pogorszenia jakości życia, zarówno w zakresie nasilenia bólu, jak i sprawności fizycznej. Profil bezpieczeństwa leczenia uznano za akceptowalny, a dane dotyczące przeżycia całkowitego pozostają niedojrzałe. Wyniki sugerują, że ozekibart może stać się nową opcją terapeutyczną i potencjalnym standardem leczenia w tej trudnej klinicznie grupie chorych.

Mrinal M. Gounder, Piotr Rutkowski, Robin L. Jones, Atrayee Basu Mallick, Nam Bui, Rashmi Chugh, Lara E. Davis, Hyo Song Kim, Javier Martin Broto, Elena Palassini, Ravin Ratan, Arun S. Singh, Nimit Singhal, Winette T. Van Der Graaf, Alona Zer, Matthew Birrenkott, Katie Newhall, Eric Song, Jonathan Yovell, Bernd Kasper

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Warsaw, Poland, The Royal Marsden NHS Foundation Trust + Institute of Cancer Research, London, United Kingdom, Thomas Jefferson University Sidney Kimmel Medical College, Philadelphia, PA, Stanford Health Care, Stanford, CA, University of Michigan, Ann Arbor, MI, Oregon Health & Science University, Portland, OR, Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea, Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz, Madrid, Spain, IRCCS Foundation National Cancer Institute, Milan, Italy, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, Icon Cancer Centre Adelaide, Kurralta Park, Australia, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands, Rambam Health Care Campus, Tel Aviv, Israel, Immunome, Bothell, WA, Mannheim University Medical Center, Mannheim, Germany

Guzy desmoidalne (DT) to rzadkie, miejscowo agresywne nowotwory, z niewieloma skutecznymi opcjami leczenia. Waregacestat to przyjmowany raz dziennie doustny inhibitor gamma-sekretazy, który wcześniej wykazał działanie przeciwnowotworowe u chorych z DT w badaniu II fazy RINGSIDE. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy RINGSIDE oceniono skuteczność i bezpieczeństwo waregacestatu u dorosłych chorych z postępującymi DT. Do badania włączono 156 chorych. Leczenie waregacestatem znamiennie wydłuża czas wolny od progresji w porównaniu do placebo, obniżając ryzyko progresji o 84%, a także przynosi spójne korzyści we wszystkich analizowanych podgrupach. Leczenie znacząco zwiększyło udział obiektywnych odpowiedzi do 55,7% w porównaniu do 9,1% w grupie kontrolnej, przy czym odnotowano również całkowite remisje, a mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta. Dodatkowo leczenie wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem objętości guza oraz poprawą dolegliwości bólowych zgłaszanych przez chorych. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi obserwacjami – większość zdarzeń niepożądanych miała łagodny lub umiarkowany charakter, choć częściej niż w grupie placebo występowały zdarzenia stopnia 3/4, prowadzące do obniżenia dawki lub przerwania leczenia u części chorych. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały biegunkę, zmęczenie i wysypkę, a obserwowana u części kobiet przedmenopauzalnych toksyczność jajnikowa była w dużej mierze odwracalna. Wyniki badania potwierdzają znamienną klinicznie skuteczność waregacestatu, w tym znaczące działanie przeciwnowotworowe i przeciwbólowe, bez pojawienia się nowych sygnałów bezpieczeństwa, co czyni go obiecującą opcją terapeutyczną w tej trudnej jednostce chorobowej.

Mark A. Dickson, Karla V. Ballman, Mia C. Weiss, Steven Attia, Michael J. Wagner, Seth M. Pollack, Edwin Choy, Andrew J. Wagner, Breelyn A. Wilky, Lara E. Davis, Richard F. Riedel, Andrew Koff, William D. Tap

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, Division of Medical Oncology, Washington University, St. Louis, MO, Mayo Clinic Florida, Jacksonville, FL, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, Northwestern University, Chicago, IL, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO, Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR, Duke Cancer Institute, Durham, NC

Odróżnicowany tłuszczakomięsak (DDLS) pozostaje chorobą trudną do leczenia, a możliwości leczenia systemowego są ograniczone. Zatwierdzone leki zapewniają umiarkowaną korzyść, np. trabektedyna (mediana czasu wolnego od progresji [mPFS] 2,2 miesiąca [m]) lub erybulina (mPFS 2,0 m). Onkogen kinazy zależnej od cykliny 4 (CDK4) ulega powszechnej amplifikacji w DDLS i stanowi racjonalny cel terapeutyczny. W jednoramiennych badaniach II fazy leczenie selektywnymi inhibitorami CDK4 wiązało się z mPFS wynoszącą 4,2 m wśród leczonych palbocyklibem oraz mPFS wynoszącą 7,7 m – wśród leczonych abemacyklibem. Postawiono hipotezę, że leczenie abemacyklibem wydłuży PFS w porównaniu do placebo u chorych na nawrotowego lub rozsianego DDLS. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy SARC041 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo abemacyklibu, selektywnego inhibitora CDK4, u chorych na nawrotowego lub rozsianego DDLS. Abemacyklib znamiennie wydłużył PFS do 9,67 miesiąca w porównaniu do 1,52 miesiąca w grupie placebo, co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu o 61%. Udział obiektywnych odpowiedzi był niski, ale wyższy w grupie aktywnego leczenia, obserwowano także korzystny trend w zakresie całkowitego przeżycia, choć dane te pozostają niedojrzałe. U chorych, u których zastosowano abemacyklib po progresji po otrzymywaniu placebo, uzyskano ograniczoną, lecz zauważalną aktywność leczenia. Profil bezpieczeństwa był porównywalny pomiędzy ramionami badania, bez nowych sygnałów toksyczności. Wyniki wskazują, że hamowanie CDK4 stanowi skuteczną strategię terapeutyczną w tej grupie chorych. Abemacyklib może stać się nową opcją leczenia chorych na zaawansowanego DDLS.

Michael K. Wong, Joseph J. Sacco, Gino K. In, Eva Muñoz Couselo, Dirk Schadendorf, Jiaxin Niu, Georgia Beasley, Trisha M. Wise-Draper, Bartosz Chmielowski, Judith Michels, Mohammed M. Milhem, Tawnya L. Bowles, Katy K. Tsai, Celeste Lebbe, Caroline Gaudy-Marqueste, Adel Samson, George Kong, Praveen Bommareddy, Jeannie W. Hou, Caroline Robert

Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY, The Clatterbridge Cancer Centre and University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom, University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA, Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) and Vall d’Hebron Hospital Medical Oncology Department, Barcelona, Spain, Department of Dermatology, West German Cancer Center, University Hospital Essen & National Center for Tumor Diseases (NCT-West), Campus Essen & University Alliance Ruhr, Research Alliance Ruhr, Research Center One Health, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany, Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ, Duke Cancer Institute, Duke University, Durham, NC, University of Cincinnati Cancer Center, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, Département de Médecine Oncologique, Gustave Roussy, Villejuif, France, Holden Comprehensive Cancer Center, University of Iowa, Iowa City, IA, Intermountain Medical Center, Murray, UT, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, Université Paris Cité, AP-HP Dermato-oncology and CIC, Cancer Institute AP-HP, Nord Paris Cité, INSERM U976, Saint Louis Hospital, Paris, France, Aix-Marseille Univ, APHM, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM, U1068, CNRS, UMR7258, UM105, Hôpital Timone, CEPCM, Dermatology and Skin Cancer Department, Marseille, France, Leeds Institute of Medical Research at St. James’s, University of Leeds, Leeds, United Kingdom, Replimune, Inc., Woburn, MA, Gustave Roussy and Paris-Saclay University, Villejuif, France

Zaawansowany czerniak charakteryzuje się wysoką umieralnością, ale przeżywalność chorych leczonych z udziałem przeciwciał anty-PD-1 osiąga zazwyczaj plateau po 3–4 latach, co sugeruje, że chorzy żyjący po 3 latach mają duże szanse na długotrwałe korzyści z leczenia. Podkreśla to potrzebę opracowania nowych sposobów leczenia, które zapewnią wydłużenie przeżycia poza okres 3–4 lat. W badaniu IGNYTE oceniano długotrwałe wyniki leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka z progresją po leczeniu anty‑PD‑1, stosując skojarzenie onkolitycznej immunoterapii RP1 (vusolimogene oderparepvec)  z niwolumabem. RP1, oparty na wirusie HSV‑1 i modyfikowany w celu ekspresji GM‑CSF oraz białka fuzyjnego, ma na celu nasilenie odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej. W analizie 3‑letniego przeżycia obejmującej 140 chorych, w znacznej części z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, uzyskano medianę całkowitego przeżycia wynoszącą 32,2 miesiąca oraz udział 3-letnich przeżyć na poziomie 45,5%. Szczególnie wyraźne korzyści obserwowano u chorych odpowiadających na leczenie, u których udział 3‑letnich przeżyć wyniósł 81,8%, w porównaniu do 22,5% u chorych bez odpowiedzi, co podkreśla znaczenie trwałej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Korzyści kliniczne były widoczne również w podgrupach o gorszym rokowaniu, takich jak chorzy z ujemną ekspresją PD‑L1, po wcześniejszym leczeniu skojarzonym anty‑PD‑1 i anty‑CTLA‑4 czy z pierwotną opornością na immunoterapię. Profil bezpieczeństwa pozostawał zgodny z wcześniejszymi obserwacjami, bez nowych sygnałów toksyczności. Wyniki wskazują, że leczenie RP1 w skojarzeniu z niwolumabem może prowadzić do głębokich i trwałych odpowiedzi, przekładających się na znamienne, długotrwałe wydłużenie przeżycia w trudnej grupie chorych na czerniaka.

Hannah L. Kenny, Eric Mastrolonardo, Alban Linnenbach, Madalina Tuluc, Stacey Gargano, Scott W. Keith, Voichita Bar-Ad, Wenyin Shi, Arielle Thal, Richard A. Goldman, David Cognetti, Adam J. Luginbuhl, Jennifer H. Choe, Michael Topf, Leonel Hernandez Aya, Donald Weed, Sara E. Lally, Carol Shields, Jennifer M. Johnson, Joseph M. Curry

Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA, Department of Otolaryngology Head & Neck Surgery, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, Department of Otolaryngology, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, Thomas Jefferson University, Pathology Department, Philadelphia, PA, Division of Biostatistics, Department of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, Department of Radiation Oncology, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, Thomas Jefferson University Hospital, Department of Otolaryngology – Head and Neck Surgery, Philadelphia, PA, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, University of Miami Health Systems, Department of Otolaryngology, Miami, FL, Ocular Oncology Service, Wills Eye Hospital, Philadelphia, PA, Oncology Service, Wills Eye Institute, Philadelphia, PA, Department of Medical Oncology, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA

Chirurgiczna resekcja miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego głowy i szyi (BCCHN) często wiąże się ze znacznymi powikłaniami. W badaniu fazy II oceniano skuteczność i bezpieczeństwo indukcyjnego leczenia cemiplimabem u chorych na miejscowo zaawansowanego, operacyjnego BCCHN, u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z utratą istotnych funkcji narządowych. W prospektywnym badaniu wieloośrodkowym 33 chorych otrzymało od 2 do 6 cykli immunoterapii przed planowanym zabiegiem operacyjnym, a analiza 30 chorych wykazała wysoki udział odpowiedzi (ORR) wyniósł 66,7%, a udział kontroli choroby – 90%. Uzyskano również znamienny udział odpowiedzi patologicznych, w tym 26,7% całkowitych odpowiedzi patologicznych, a u części chorych możliwe było ograniczenie zakresu chirurgii i zachowanie funkcji narządów, co przełożyło się na wskaźnik korzyści chirurgicznej na poziomie 43,3%. Leczenie było dobrze tolerowane, z przewagą działań niepożądanych o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu oraz pojedynczym przypadkiem toksyczności stopnia 3. Wyniki wskazują, że indukcyjne zastosowanie cemiplimabu może znamiennie zmniejszyć rozległość zabiegów operacyjnych i związane z nimi powikłania, stanowiąc obiecujące podejście terapeutyczne w tej grupie chorych.

Marlana M. Orloff, Egle Ramelyte, Marcus O. Butler, Piotr Rutkowski, Lorenza Di Guardo, Matteo S. Carlino, Bartosz Chmielowski, Lucy B. Kennedy, Kamaneh Montazeri, Joseph J. Sacco, Ernesto Rossi, Victoria Atkinson, Rizwan Haq, Meredith McKean, George W. Cole, Hetal Patel, Long Kwei, Jasgit C. Sachdev, Darrin M. Beaupre, Sophie Piperno-Neumann

Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA, Department of Dermatology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland, Division of Medical Oncology and Hematology, Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada, Narodowy Instytut Onkologii im, Warsaw, Poland, Unit of Melanoma Medical Oncology, Department of Medical Oncology and Hematology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italy, Westmead and Blacktown Hospitals, The University of Sydney and the Melanoma Institute, Westmead, NSW, Australia, Ronald Reagan UCLA Medical Center, Los Angeles, CA, Cleveland Clinic Foundation – Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust, Birkenhead, Wirral, United Kingdom, Medical Oncology, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rome, Italy, Princess Alexandra Hospital and University of Queensland, Brisbane, QLD, Australia, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology, Nashville, TN, IDEAYA Biosciences, San Francisco, CA, IDEAYA Biosciences, San Diego, CA, Institut Curie Research University, Paris, France

Czerniak błony naczyniowej gałki ocznej (UM) jest najczęstszym nowotworem oka u dorosłych. U nawet 50% chorych dochodzi do przerzutów, co wiąże się z wysoką umieralnością. Nie istnieją zatwierdzone przez FDA metody leczenia systemowego rozsianego UM (mUM) u chorych z ujemnym wynikiem HLA-A*02:01 (HLA-A2), a leczenie skuteczne w innych podtypach czerniaka ma ograniczoną skuteczność. Darowasertib (darova) jest pierwszym w swojej klasie doustnym inhibitorem PKC, który wykazał obiecujące wyniki kliniczne w badaniu I/II fazy w skojarzeniu z inhibitorem MET – kryzotynibem (crizo). Przedstawiono wstępne wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności badania II/III fazy OptimUM-02, oceniającego skojarzenie darova+crizo w pierwszej linii leczenia chorych na mUM z ujemnym wynikiem HLA-A2.Leczenie skojarzone darova+crizo znamiennie wydłuża czas wolny od progresji (PFS) w porównaniu do leczenia wybranego przez badacza, osiągając medianę PFS wynoszącą 6,9 miesiąca w porównaniu do 3,1 miesiąca, co odpowiada znacznemu zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu. Leczenie przyniosło również wyraźną poprawę udziału obiektywnych odpowiedzi (ORR) oraz kontroli choroby (DCR), z ORR na poziomie ponad 37% i DCR przekraczającym 70%, podczas gdy w ramieniu kontrolnym wartości te pozostawały zdecydowanie niższe. Korzystne wyniki obserwowano także w analizach ocenianych przez badaczy, a czas trwania odpowiedzi wskazywał na utrzymywanie się efektu terapeutycznego u części chorych. Wstępne dane dotyczące przeżycia całkowitego sugerują trend na korzyść leczenia skojarzonego. Profil bezpieczeństwa był zgodny z oczekiwaniami dla stosowanych leków, przy czym najczęściej występowały objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka i nudności, a udział poważnych działań niepożądanych był niższy niż w grupie kontrolnej. Strategia jednoczesnego hamowania szlaków PKC i MET może stanowić przełomową opcję terapeutyczną i potencjalny nowy standard leczenia w tej grupie chorych o bardzo ograniczonych możliwościach terapeutycznych.

Katharina C. Kaehler, Mirjana Ziemer, Jessica C. Hassel, Piotr Rutkowski, Friedegund E. Meier, Lukas Flatz, Caroline Gaudy-Marqueste, Mario Santinami, Francesco Russano, Imke von Wasielewski, Thomas Eigentler, Michele Maio, Iris Zalaudek, Sebastian Haferkamp, Pietro Quaglino, Julia Welzel, Paolo A. Ascierto, Caroline Robert, Dirk Schadendorf, Axel Hauschild

University Hospital (UKSH), Campus Kiel, Department of Dermatology, Kiel, Germany, Skin Cancer Center, University Hospital Leipzig, Leipzig, Germany, Heidelberg University, Medical Faculty, Department of Dermatology and NCT, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany, Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Warsaw, Poland, University Hospital Carl Gustav Carus, Technical University Dresden, Department of Dermatology, Dresden, Germany, Center for Dermatooncology, Department of Dermatology, Eberhard Karls University of Tübingen, Tübingen, Germany, Aix-Marseille University, Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille, Dermatology and Skin Cancer Department, Marseille, France, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy, IOV – Istituto Oncologico Veneto – IRCCS, Padua, Italy, Skin Cancer Center Hannover, Department of Dermatology and Allergy, Hannover Medical School, Hannover, Germany, Department of Dermatology, Venerology and Allergology, Charite-Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Germany, University of Siena, Center for Immuno-Oncology, University Hospital of Siena, NIBIT Foundation Onlus, Siena, Italy, Department of Dermatology and Venereology of the Medical University of Triest, Trieste, Italy, Department of Dermatology, University Hospital of Regensburg, Regensburg, Germany, Department of Medical Sciences, Dermatologic Clinic, University of Turin, Turin, Italy, University Hospital Augsburg, Augsburg, Germany, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale, Naples, Italy, Institute Gustave Roussy, Villejuif-Paris, France, Comprehensive Cancer Center (Westdeutsches Tumorzentrum), University Hospital Essen, German Cancer Consortium (DKTK)-Heidelberg, Essen, Germany, Department of Dermatology, University Hospital (UKSH), Kiel, Germany

W badaniu III fazy PIVOTAL oceniono skuteczność indukcyjnej immunoterapii śródnowotworowej daromunem u chorych na operacyjnego, miejscowo zaawansowanego czerniakiem w III stadium. Daromun, podawany w formie czterech cotygodniowych iniekcji przed planowanym zabiegiem operacyjnym, porównywano z natychmiastowym leczeniem chirurgicznym. W zaktualizowanej analizie, przy medianie obserwacji przekraczającej 36 miesięcy, potwierdzono znamienną klinicznie poprawę czasu wolnego od nawrotu, ze zmniejszeniem ryzyka nawrotu lub zgonu o około 40%. Wyniki były spójne z analizą przeżyć bez zdarzeń, która uwzględniała także progresję choroby przed zabiegiem operacyjnym. Korzyści obserwowano zarówno w całej grupie, jak i w kluczowej grupie chorych z nawrotem, niezależnie od wcześniejszego leczenia, w tym leczenia systemowego lub miejscowego. Leczenie wykazywało korzystny wpływ także w różnych podgrupach klinicznych, potwierdzając jego szeroką aktywność. Profil bezpieczeństwa pozostawał zgodny z wcześniejszymi obserwacjami, bez nowych sygnałów toksyczności. Wyniki potwierdzają, że indukcyjne zastosowanie daromunu może znamiennie poprawiać wyniki leczenia chirurgicznego, zmniejszając ryzyko nawrotu i stanowiąc skuteczną strategię terapeutyczną u chorych na zaawansowanego czerniaka w III stadium.

Matteo S. Carlino, Adnan Khattak, Tarek Meniawy, George Ansstas, Matthew H. Taylor, Kevin B. Kim, Meredith McKean, Georgina V. Long, Ryan J. Sullivan, Mark B. Faries, Thuy Tran, Charles L. Cowey, Andrew L. Pecora, Theresa Medina, Victoria Atkinson, Clemens Krepler, Thomas Jemielita, Huzhang Mao, Mariana Faria-Urbina, Janice M. Mehnert

Westmead and Blacktown Hospitals, Melanoma Institute Australia, and The University of Sydney, Sydney, NSW, Australia, One Clinical Research, Hollywood Private Hospital and Edith Cowan University, Perth, Western Australia, Australia, Saint John of God Subiaco Hospital, Subiaco, Western Australia, Australia, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, Earle A. Chiles Research Institute, Providence Medical Center, Portland, OR, California Pacific Medical Center Research Institute, San Francisco, CA, Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, and Royal North Shore and Mater Hospitals, Sydney, NSW, Australia, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate, Los Angeles, CA, Smilow Cancer Center at Yale New Haven Hospital, New Haven, CT, Texas Oncology PA, Dallas, TX, Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ, University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO, Princess Alexandra Hospital, Brisbane, QLD, Australia, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, Moderna, Inc., Cambridge, MA, Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Health, New York, NY

Intismeran to spersonalizowana szczepionka mRNA, oparty na indywidualnym zestawie neoantygenów, której celem jest wzmocnienie endogennych odpowiedzi przeciwnowotworowych komórek T. W badaniu fazy IIb KEYNOTE‑942 oceniano długotrwałą skuteczność intismeranu w skojarzeniu z pembrolizumabem u chorych z wysokim ryzykiem nawrotu czerniaka po resekcji. W analizie po medianie 5 lat obserwacji wykazano utrzymującą się, znamienne obniżenie ryzyka nawrotu o 49% w porównaniu do wyłącznego pembrolizumabu, co przełożyło się na wyższe udziały 5‑letnich przeżyć bez nawrotu wynoszące 68,8% w porównaniu do 49,1%. Odnotowano również znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia przerzutów odległych o 59%, a analiza całkowitego przeżycia wskazywała na korzystny trend wśród leczonych w sposób skojarzony, z wyższym udziałem 5‑letnich przeżyć. Liczba zdarzeń w dodatkowym okresie obserwacji była niewielka, co sugeruje trwałość uzyskanych korzyści klinicznych mimo zakończenia leczenia u wszystkich chorych przed analizą pierwotną. Profil bezpieczeństwa pozostawał zgodny z wcześniejszymi obserwacjami i nie wskazywał na znamienne zwiększenie toksyczności immunologicznej. Dodanie spersonalizowanej szczepionki mRNA do immunoterapii anty‑PD‑1 prowadzi do długotrwałego wzmocnienia odpowiedzi przeciwnowotworowej i może stanowić przełomową strategię leczenia chorych na czerniaka wysokiego ryzyka.

Allison Betof, Jason A. Chesney, Gino K. In, Alexander Shoushtari, Tirrell T. Johnson, Justin T. Moyers, Yazan Samhouri, Georgina V. Long, Giridharan Ramsingh, Raina Duan, Prakash Prabhakar, Lauren McLaughlin, Mercay Reuter, Rodabe N. Amaria

Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, UofL Health – Brown Cancer Center, University of Louisville, Louisville, KY, Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Orlando Health Cancer Institute, Department of Medical Oncology, Orlando, FL, The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate, Los Angeles, CA, Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ, Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, and Royal North Shore and Mater Hospitals, Sydney, NSW, Australia, Obsidian Therapeutics, Cambridge, MA, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

W badaniu Agni‑01 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia komórkami TIL OBX‑115 u chorych na zaawansowanego czerniaka po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego. OBX‑115 to genetycznie zmodyfikowane limfocyty T naciekające guz, które dzięki kontrolowanej acetazolamidem ekspresji błonowej IL‑15 eliminują konieczność stosowania toksycznego wsparcia wysokodawkową IL‑2. W analizie obejmującej 15 przeleczonych chorych wykazano wysoką aktywność przeciwnowotworową — potwierdzony udział odpowiedzi wyniósł 67%, a kontrola choroby 93%, przy czym mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta w chwili analizy. Leczenie było wykonalne logistycznie, w tym z wykorzystaniem materiału biopsyjnego, oraz możliwe do przeprowadzenia częściowo w warunkach ambulatoryjnych. Profil bezpieczeństwa był korzystny, bez toksyczności ograniczających dawkę, zgonów ani konieczności intensywnej terapii, a obserwowane działania niepożądane związane z odpowiedzią immunologiczną, takie jak CRS czy przemijające niedotlenienie, były możliwe do opanowania. OBX‑115 stanowi obiecującą i potencjalnie bezpieczniejszą alternatywę dla klasycznych terapii TIL, uzasadniając dalsze badania kliniczne w tej grupie chorych o wysokich niezaspokojonych potrzebach terapeutycznych.